【临床数据】
EGFR-KDD已经在没有任何额外EGFR突变的患者中被报道,这支持了临床前的证据,即仅激酶结构域的复制就可以作为非小细胞肺癌的致癌驱动因素(表5)。尽管这种罕见突变事件的临床数据有限,但迄今报道的证据表明,EGFR-KDD对靶向EGFRi具有敏感性。在Baik等人提交的一份病例报告中,一名携带EGFR-KDD的肺癌患者对吉非替尼二线治疗6年直到疾病进展表现出持久的部分反应。在短期化疗和培美曲塞(由于疾病进展而停用)之后,这位患者再次使用厄洛替尼作为第四线治疗导致肿瘤反应又持续了3年。在另外一例报道中,他们确诊了一名患有EGFR-KDD的非小细胞肺癌患者,该患者在2个周期的阿法替尼治疗后出现部分反应。经过7个周期的阿法替尼治疗后,获得性耐药发生,并检测到EGFR-KDD的扩增--这暗示通过扩增EGFR-KDD增加癌基因剂量是对阿法替尼治疗耐药的机制之一。在这项最大规模的多中心研究中,主要关注EGFR-KDD对靶向治疗的临床结果,Wang等人回顾了10,759名接受NGS治疗的东亚非小细胞肺癌患者,共确定了13名EGFR-KDD阳性患者,其中5名患者接受了靶向治疗。5名患者中有2名对包括吉非替尼、厄洛替尼和奥西替尼在内的EGFRi治疗无效,并经历了疾病进展,PFS短于3个月。其余3名患者要么对EGFRi有部分反应,至少4个月内病情进展尚未达到,要么病情稳定了11个月(见表5)。总而言之,这些研究表明,尽管患者的反应存在一定的异质性,EGFR-KDD突变是EGFRi的靶点。此外,在EGFRi治疗后EGFR-KDD肿瘤标本的活检组织中,报告了T790M突变和EGFR-KDD扩增,这表明与经典EGFR突变对靶向治疗的耐药机制相同。
图片【复合突变】
【临床前数据】
Kohsaka等人对一组NSCLC样本进行EGFR外显子测序。报道G719X突变中,90%以上的突变(n=15)以复杂突变的形式存在。此外,他们报告说,宇宙数据库中超过75%的E709X突变(n=102)也以复杂突变的形式存在。DropletDigitalPCR(DdPCR)结果显示,所有复合突变均存在于顺式等位基因中。Kohsaka等人描述了在NIH-3T3和Ba/F3细胞模型中,L858R、G719A、G719C或Ex19Del单独或联合反式或顺式表达一组罕见突变。他们发现,在顺式基因中表达复杂
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