对59例EGFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测,这些患者以前在1G/2GTKI上经历过PD。在38例(63%)患者中检测到EGFRT790M。1G/2GTKI的中位TTP为个月(范围为-个月),T790M?组和T790M+组分别为月和个月(HR,;95%CI,-;P=;补充图S5)。在T790M+和T790M?组之间,之前接受治疗的情况没有差异,包括作为最后线治疗的EGFRTKI(%%,P=)、以前使用过化疗(76%%,P=,检验),或化疗暴露的持续时间(平均215天天,P=)。与以前的报告一致,显微镜下的组织学转化是罕见的,一例鳞状转化(A450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(A092)在基线和耐药后都观察到了。
T790M+和T790M?疾病状态的基因组图谱
我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变(除EGFRT790M外)与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列(WES数据)的患病率差异。TP53SNV改变在TKI耐药人群(63%)中比治疗初期人群(45%)更为普遍。此外,我们检测到与治疗初期肿瘤相比,治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因(PTGDR、SAV1和SOS2)的基因组扩增率总体较低。接下来,通过比较T790M+和T790M?,我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制?抗TKI的样品。5例(8%)患者出现MET改变,主要发生在T790M?患者队列。在一名患者(A056)中,检测到导致MET外显子14跳跃(METex14)的剪接位点缺失,外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失(EGFR突变缺失)和12q扩增(包含MDM2和CDK4,通常用METex14扩增)。同样,我们没有在另一名T790M?患者中检测到原发性外显子19缺失/L858R突变(A058),表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。PIK3CA突变(n=10,17%)和HER2扩增(n=4,7%)是常见的,但基于T790M状态没有差异(分别为P=和P=),尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率(17%)总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者(5%,P=)。在PIK3CA突变中,值得注意的是,大多数是克隆的(n=5/7),并且由ClinVar注释为可能致病的(n=6/7)综上
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